Ces microvésicules qu’on croyait dévolues à une simple épuration du contenu cellulaire, sont surtout un moyen permanent de recycler des éléments membranaires essentiels, et de communiquer très finement avec les autres cellules de l’environnement. Cette communication est désormais mieux comprise, et permet d’envisager des options thérapeutiques surprenantes. En particulier dans le cas des viroses et du cancer.
Une caractéristique de la vie, est de se développer à l’intérieur d’une membrane quasi-universelle pour tous les êtres, la membrane lipidique. A partir des premières «bulles de savon» qui ont isolé les ingrédients de la vie et permis son développement, les organismes ont développé tout un réseau membranaire, tant intérieur pour former des organites essentiels (réticulum, golgi, mitochondries, membrane nucléaire, vacuoles diverses…) et leurs communications réciproques, qu’extérieur (pseudopodes, exosomes), pour communiquer avec d’autres cellules.
Une autre grande caractéristique de la vie, est son incroyable sens de l’économie et du recyclage. Les clichés de microscopie électronique qui nous ont permis, dans les années 60, de découvrir toute cette complexité interne de la cellule, avaient le grave défaut de ne montrer qu’une image figée, avec de nombreux artefacts dus à la congélation ou à l’action de réactifs agressifs. Ils ne permettaient pas de comprendre que la cellule est en permanente restructuration, avec des échanges internes et externes qui mettent en jeu à chaque fois des structures membranaires.
Tout en bas, en périphérie du noyau cellulaire, se trouve le réticulum endoplasmique avec ses petits granules, les ribosomes. C’est là que s’élaborent l’ensemble des protéines caractéristiques de la cellule:
- les protéines de structurepour la cellule elle-même.
- les enzymes spécifiques decette cellule.
- les productions spécifiquesau type de cellule (une hormone, un enzyme, etc.).
Cesproductions sont en permanence reconnues et accompagnées par desprotéines membranaires (tout ce réticulum est un empilement defeuillets membranaires) qui ont un pôle interne adhérent à cesmolécules produites, et un pôle externe, qui baigne dans lecytoplasme cellulaire dans lequel des petits moteurs moléculairespermettent de les mobiliser dans une direction judicieuse.
La direction principale, c’est le golgi, un autre empilement de feuillets membranaires, dans lequel tout un pool enzymatique permet le tri, puis la maturation des molécules «brutes» synthétisées dans le réticulum.
Comme dans toute fabrication, il y a des déchets: toutes les molécules inutiles sont rassemblées dans des vésicules en direction d’un «digesteur» permanent, le lysosome, qui va dissoudre ces déchets et les recycler dans la cellule, ou bien s’en débarrasser à l’extérieur via des vésicules.
Dans le règne végétal où les cellules sont coincées dans une cuirasse ligneuse, il n’y a pas de possibilité d’excrétion: les cellules accumulent alors de nombreuses substances sous la forme la moins dispendieuse en énergie et la plus concentrée possible, c’est pour cela que de nombreuses plantes ont accumulé des corps toxiques … qui sont devenus nos médicaments.
Dans la cellule animale, les protéines «utiles» sont transportées dans des petites vésicules vers la destination convenable dans la cellule, ou bien vers l’extérieur. Dans ce dernier cas, ces vésicules sont appelées exosomes.
Mais ce mouvement centrifuge n’est pas unique, sinon la cellule se viderait de sa substance et dépérirait bien vite: il existe un autre processus inverse, qui consiste à internaliser sous forme de petites vésicules (endosomes), à la fois des portions de membrane avec leurs récepteurs protéiques, et des substrats de l’extérieurs qui auront été captés par ces récepteurs. Ces endosomes vont avoir un cheminement original, et vont rejoindre elles aussi le golgi pour y déverser leurs prises intéressantes, le reste allant se faire digérer dans des lysosomes.
On note au passage que tout le matériel membranaire (phospholipides, cholestérol) est récupéré par le golgi pour renforcer les parois des «citernes golgiennes», ou bien récupéré par la membrane externe, avec ses récepteurs, là où «percent» les exosomes qui se vident vers l’extérieur.
On a donc un recyclage très efficace de tout ce qui constitue le système membranaire, pas un acide gras, pas un récepteur n’est perdu. Quand nous nous rasons, que nous coupons nos cheveux, que nous enlevons notre crasse avec du savon, c’est autant de perdu pour notre économie corporelle. La cellule, elle, récupère toute sa «périphérie» pour la recycler entièrement.
LA VOIE ENDOCYTAIRE
Nousvenons de le voir, c’est le flux permanent d’absorbtion sousforme de vésicules, de «tout ce qui traîne» à lasurface de la cellule.
Cesvésicules contiennent des récepteurs de surface, ainsi que lesligands qui y sont accrochés (virus, protéine de nutrition,hormone, messagers divers), plus quelques molécules du milieuextérieur qui se trouvaient là lors de l’invagination de lavésicule.
L’endosomeentame alors un trajet au cours duquel des transformations internespermettront divers destinations à son contenu. On a à ce momentaffaire à l’endosome précoce, ou EE: early endosome.
Trèsvite, la membrane de l’endosome absorbe des protons H+ qui vontréduire le pH du contenu. Cette acidification libère les ligandsinternés de leur récepteur: on a alors séparation desrécepteurs qui restent accrochés à la membrane vésiculaire et quise regroupent pour former une vésicule secondaire, qui va au plusvite rejoindre la surface cellulaire dont elles sont issues etrecycler ainsi le matériel membranaire.
Ce qui reste de l’endosome va subir une acidification toujours plus accentuée, ce qui va permettre une maturation et un tri de tous les substrats internalisés. L’endosome se met à gonfler, et à prendre l’aspect d’un réseau tubulaire qui contient de multiples vésicules (MVE: multi vésicules endosome) qui sont autant de micro éprouvettes de maturation pour les molécules qui y sont prisonnières. Là encore, des protéines de tri vont venir chevaucher la membrane endosomiale pour choisir les «bonnes» molécules et les entrainer dans le bon chemin, c’est à dire le golgi qui récupère tout ce qui est utile.
Ce qui n’est pas trié et choisi est considéré comme inutile: l’endosome (appelle alors endosome tardif, late endosome: LE) va se mêler à des granules extrêmement caustiques pour former des lysosomes de digestion totale des déchets.
LA VOIE EXOCYTAIRE: LES EXOSOMES
D’abord une précision d’importance: le mot exosome, en biologie moléculaire, représente deux entités à la fois complémentaires et bien différentes:
- l’exosome est un complexe protéique, qu’on peut trouver aussi bien dans le noyau (nucléole) que dans le cytoplasme, constitué de six protéines majeures rassemblées en tunnel, dont le rôle est de rassembler et de dégrader tous les petits ARN inutiles ou dont la mission (ARN messagers, ARN ribosomiques) est terminée. Tout ARN possède une capacité de traduction auprès d’effecteurs cellulaires, et il faut absolument faire un ménage interne permanent pour évacuer les molécules qui n’ont pas d’attribution précise. Ces ARN sont alors démantelés pour un recyclage dans le cytosol de leurs éléments constitutif: l’organisme, là encore, ne laisse rien perdre …
- l’exosome est également le support d’évacuation sous forme de microvésicules qui permet à la cellule de recycler les constituants membranaires (voir plus haut), d’expédier des productions cellulaires à destination physiologique bien précise, ou bien d’envoyer aux cellules alentour un signal moléculaire en fonction de leur état, de leur environnement. Dans certains cas, ces exosomes- vésicules peuvent contenir des ARN, par exemple d’origine virale (voir plus loin), ce qui permettra d’agir puissament sur les cellules alentour.
Danscet article, nous traiterons uniquement des exosomes-vésicules, quisont issues elles mêmes de vésicules d’endosomes internalisés,débarrassés des récepteurs du fait d’un recyclage moléculairetrès précoce.
Lesexosomes se distinguent par leur taille (30 à 100 nm selon lescellules et leur travail métabolique), et par leur formeparticulière et homogène, ronde et aplatie au centre, donc en formede globule rouge.
Lecontenu va varier selon l’activité ou la «santé»de la cellule. On y trouvera classiquement des protéines d’adhésionet de trafic (coté externe de la vésicule, accrochées aucytosquelette, coté interne à des molécules spécifiques), desproductions spécifiques (hormones, enzymes, neurotransmetteurs,etc), des molécules impliquées dans la présentation d’antigène(CMH1 et CMH2), et chez les cellules malades une grande quantité deprotéines de stress (HSP) dans le cas du cancer ou d’inflammation,également une densité importante d’ARN inopérants chez lescellules infectées par des virus.
L’étudede la composition membranaire des exosomes montre une forteproportion de lipides robustes (céramides, sphingosides), mais ausside phospholipides et de cholestérol permettant cette plasticitéétonnante des vésicules.
L’observationde ces exosomes a été réalisée essentiellement en éprouvettes delaboratoire, mais ces vésicules ont été retrouvées dans plusieursliquides biologiques: le plasma (viroses, cancer,inflammations), le liquide cérébro-spinal (exosomes contenant leprion PrP chez les brebis), ou l’urine (exosomes renfermant desmarqueurs du cancer de la vessie et de nombreux autres syndromes). Enfait, on trouve ces exosomes … lorsqu’on les cherche, mais ils’agit ici d’un protocole non reconnu et encore dévolu à larecherche.
Fonction des exosomes
Dans ce domaine de la cytologie, on n’a que trente ans de recul, avec une réelle prise de conscience de l’importance de ces exosomes depuis seulement dsept ou huit ans. On est désormais fixé sur le fait que quasiment toutes les cellules sont capables d’en produire, et que ces «vésicules poubelles» primitivement observées sont en fait des outils puissants et spécifiques de communication entre les cellules et de propagation de messages à travers l’organisme.
1- voie alterne de sécrétion de protéines.
Lavoie classique de sécrétion des protéines se fait via le réseautransgolgien: les protéines concernées possèdent un peptidesignal qui permet sa reconnaissance et son transit depuis laproduction (réticulum), puis son apprêtement et son stockage(golgi), et enfin son excrétion directe dans le milieuextracellulaire.
Maiscertaines protéines ne possèdent pas ce peptide signal, elles sontà la dérive dans le cytosol, mais alors intégrées dans lesvésicules (MVE) d’endosomes et finalement mises en maturation etexportées via des exosomes. C’est le cas par exemple de l’IL1(interleukine 1), une substance fondamentale d’alerte et de mise enroute des fonctions inflammatoires et immunitaires.
2 – communication intercellulaire.
Certainescellules communiquent plus que d’autres, ce sont les cellules del’immunité.
Leurrôle régulateur du bon fonctionnement de l’organisme leur demanded’être à tout moment informées sur le type de cellules qu’ellescôtoient, et sur leur état d’activité.
Pourcela, deux principes de fonctionnementétaient reconnus:
- l’envoi et la réception de molécules signal, les cytokines qui sont solubles dans le plasma sanguin,
- le contact direct entre cellules avec échange d’informations via des récepteurs membranaires et des protéines de présentation.
- mais désormais, il faut rajouter les exosomes qui jouent un rôle essentiel qu’on découvre à peine.
Pourbien comprendre certaines subtilités du système immunitaire, ilfaut s’arrêter sur un élément fondamental du langage descellules: les molécules de présentation d’antigènes. Ils’agit de molécules protéiques qui se sont transformées au coursde l’Evolution, et avec les capacités immunitaires des nouvellesespèces.
Les protéines de stress
Dès les tout premiers êtres vivants, animaux comme végétaux, les protéines sont des molécules fragiles, qu’il faut protéger contre la chaleur ou la dessiccation. C’est le rôle de «protéines chaperon» qui sont produites en cas de stress cellulaires, on les appelle aussi «protéines de stress» ou «hot shot proteines» (HSP). Elles forment autour des molécules à protéger des sortes de civières qui en maintiennent la forme, donc les fonctions, pendant toute la durée du stress. Puis l’alerte terminée, elles s’ouvrent, libèrent leur contenu et sont recyclées dans les lysosomes. Rien ne se perd …
Cheztous les individus actuels, cette méthode de protection de lacellule est toujours valide, et nous avons dans nos gènes de quoifabriquer les mêmes HSP que nos lointains lointains ancêtres detype algues rouges ou paramécies. Un système qui marche, on legarde!
Etce ne sont pas les stress cellulaires qui nous manquent. Le chaud etle froid, bien sûr, mais aussi les inflammations dues auxinfections, aux blessures. Et aussi à un stress particulier,l’hypoxie des cellules cancéreuses. Avec à la clef des stresssupplémentaires apportés par les puissants traitementsanti-tumoraux (chimios et radiothérapies). Dans ces cas de stresspermanent, les HSP sont produites en continu, elles ne peuvent pasêtre entièrement recyclées et on les retrouvera en quantités àla surface membranaire de la cellule malade, le plus souvent avecencore dans leur «civière» les protéines qu’ellestentent de protéger, et qui sont caractéristiques de la maladie.
Mais fait nouvellement constaté, la cellule cancéreuse libère de très nombreux exosomes contenant des HSP, avec des conséquences fondamentales que nous détaillerons plus loin.
Les molécules CMH de classe 1
Ellessont apparues très tôt lors de l’évolution des animaux (et nonpas des végétaux), en fait dès le stade pluricellulaire.
Ils’agit de molécules protéiques qui sont produites par toutes lescellules, et qui reconnaissent dès leur synthèse dans le réticulum,les molécules qui ne «collent pas» avec un bon étatde santé. Par exemple des protéines virales, produites par lacellule par l’introduction d’ARN codant, par exemple des peptidesanormaux produits lors de la multiplication anarchique des cellulescancéreuses.
Ces molécules CMH de classe 1 s’assemblent autour de ces anormalités et effectuent un trajet centrifuge vers la membrane cellulaire: elles «présentent» alors ces peptides incongrus sous forme d’un double message:
- voici la signature (il s’agit du peptide) d’une maladie cellulaire que l’organisme ne doit pas accepter. A garder en mémoire pour plus tard.
- La cellule qui porte cette doublette «CMH1+ peptide» représente un danger pour l’organisme, il faut l’éliminer.
Cedouble message est à l’attention des cellules immunitaires engénéral, plus particulièrement aux lymphocytes mémoire et aux«cellules tueuses» qui vont tenter de détruire cettecellule malade.
Les molécules CMH de classe 2
Ellesne sont apparues que lors de la mise en place d’un «vrai»système immunitaire avec des cellules spécialisées dans lareconnaissance des intrus.
Il s’agit de molécules protéiques produites par l’organisme (là encore, dans le réticulum), mais qui se concentrent dans des vésicules particulières, les phagosomes. C’est là que finissent pour digestion tout ce que la cellule est capable de phagocyter, en particulier les micro-organismes (champignons, bactéries, micro-parasites). Et c’est là que ces molécules CMH2 s’assemblent autour de peptides qui sont la signature de la maladie, et qu’elles vont là encore migrer vers la surface cellulaire pour présenter ces peptides aux cellules voisines avec un message de type: «je suis en difficulté, merci de m’aider». Au résultat, une production de substances (interleukines) par les voisines pour renforcer la cellule malade, mais aussi production d’anticorps spécifiques pour engluer les autres bactéries qui traînent dans le secteur …
Commenous l’avons vu plus haut, les exosomes sont des petites vésiculesqui intègrent une partie du contenu cellulaire, et une portion de lamembrane plasmique: les trois types de molécules deprésentation (HSP, CMH1 et CMH2) seront présentes à la surface desexosomes en fonction du métabolisme ou de la pathologie de chaquecellule. Et les exosomes servent donc à démultiplier les contacts(pour une cellule, des milliers d’exosomes) d’une part par leurnombre, mais aussi par leur fluidité et leur capacité à sedéplacer sur de grandes distances , aller par exemple jusqu’à desganglions pour rejoindre le effecteurs immunitaires.
Nousne sommes qu’au début d’une bonne compréhension de cephénomène, et de son champ d’applications en médecine. Mais ilest deux domaines où les pistes d’actions thérapeutiques sontparticulièrement prometteuses, qui sont le cancer et les infectionsvirales.
Exosomes et immunité anti-tumorale.
Lesrapports entre une tumeur cancéreuse et le système immunitaire sonttrès complexes. Il existe plusieurs «filières»d’activité, tant dans le sens d’une protection de la tumeur, quedans le sens de son éradication. Comme toujours, l’organisme viseà l’équilibre, et développe des freins à tout débordement.Dans le cas du cancer, 99,99% des tumeurs en devenir sont éradiquéesdès qu’elles se manifestent, les autres mettent en route uncancer.
Puisque on peut compter sur les cellules immunitaires (sans pour autant comprendre pourquoi), autant les utiliser, et on va les «dresser» en les mettant en contact avec des cellules cancéreuses, avec en prime un nuage cytokinique adapté. C’est la grande époque des essais thérapeutiques basés sur l’action des lymphocytes T8 accompagnés d’une pincée d’Il2. Des résultats encourageants en éprouvettes, un échec cuisant sur des malades, avec même des incidents graves de type auto-immun …
Visiblement,il se produit lors de cancer un phénomène protecteur des cellulestumorales qui empêchent l’action des cellules immunitairespourtant «gonflées à bloc» par les cytokines idoines.
Etlà, il faut poser les éprouvettes, et réfléchir: la Natureétant une grande économe, on doit retrouver ce phénomène dansd’autres circonstances physiologiques ou pathologiques.
Effectivement,on assiste à un «switch» (en français, unretournement) d’un équilibre physiologique Th1/Th2 de la femmevers un état Th2, lors d’un événement particulier: lagestation.
Eneffet, le fœtus contient 50% de gènes d’origine paternelle, donc50% de ses protéines (y compris les fameuses
protéinesde reconnaissance CMH, voir plus haut), il constitue un élémentimmunologiquement étranger à l’organisme maternel.
En situation normale, le fœtus et son placenta seraient agressés par les lymphocytes maternels, avec à la clé un avortement systématique. C’est d’ailleurs la base d’une pathologie en gynécologie.
Mais dès le début de la gestation, un phénomène appellé pudiquement «tolérance» met en veilleuse tous les acteurs de l’action Th1 ainsi que les lymphocytes «killer» de l’immunité naturelle.
Ainsisurvit le fœtus, ainsi également se réveillent des parasitesjusque là paralysés par une action immunitaire spécifique. C’estle cas des toxoplasmes, reclus sous forme végétative dans descellules de la mère, qui se réveillent d’un coup lors de lagrossesse et infestent le fœtus par voie sanguine.
Ainsiégalement sont soulagées des femmes touchées par la sclérose enplaque, maladie auto-immunitaire de statut Th1, lorsqu’elles sontenceintes et que le «Switch» les apaise pour quelquesmois …
Maissur quel processus repose ce phénomène protecteur?
Sur un plan local, on a bien remarqué que les placentas, tout comme les tumeurs solides, sont entourés d’un magma de cellules indifférenciées aux noyaux multiples, un syncicium.
Ce tissu déstructuré et invasif peut s’introduire profondément dans les tissus voisins (chorion maternel ou tissu conjonctif), en particulier grâce à des enzymes spécifiques, les métalloprotéases. Ce syncitium présente des zones entières sans membrane, donc sans molécules de reconnaissance du CMH, donc sans possibilité de reconnaissance par les cellules immunitaires.
Mais ceci n’expliquait pas tout, en particulier les actions à distance, et les capacités de dissémination et de reprise des tumeurs dans des tissus lointains. Il fallait forcément un acteur qu’on n’avait jusque là pas remarqué. Donc qui était de petite taille … On a cherché des virus, on a trouvé les exosomes …
Ona en effet isolé des microvésicules spécifiques dans les liquidesbiologiques chez tous les individus atteints de tumeurs cancéreusesou de leucémie. Avec en surface des protéines spécifiques, ce quien fait des marqueurs de la maladie jusqu’ici non exploités.
Maisaussi des molécules qui participent à l’apoptose des cellules,les Fas. Ces molécules s’échappent des tissus tumoraux qui leursont insensibles, pour aller au devant des cellules de l’immunitéqu’elles mettent à mal: anergie dans certains cas, apoptose(autodestruction) dans d’autres configurations.
Etil est de fait que l’adjonction de sérum de cancéreux (donc trèsriche en exosomes) à des cultures de lymphocytes entraine leurinaction contre des tumeurs jusque là sensibles, ou carrément leurdisparition en quelques jours sous forme de globules d’apoptose.
Unautre rôle des exosomes tumoraux a été mis en avant par une équipefrançaise (Clotilde Théry, Institut Curie): ils influencentles cellules endothéliales des vaisseaux voisins pour édifier unenouvelle irrigation sanguine de la tumeur (angiogénèse), unefonction essentielle pour entrainer la croissance tumorale.
Encore une action des exosomes,
Encherchant mieux, on a trouvé des exosomes équivalents chez lesfemelles en gestation, également chez des transplantés d’organesoù l’implant expédie des microvésicules immunosuppressives pourse maintenir en place.
Cette découverte rend problématiques les protocoles classiques de l’oncologie actuelle, qui consistent à matraquer les cellules tumorales: en fait, et sans même parler des effets secondaires sur les tissus sains, on comprend que plus on fait souffrir les cellules cancéreuses, plus elles produisent des exosomes dont les effets s’avèrent justement délétères.
Filtrer le sang pour le débarrasser des exosomes
Cesvésicules sanguines de très petite taille, peuvent être filtréesau cours de protocoles de type hémodialyse, mais au lieu d’utiliserdes membranes dont le seul critère de passage est la taille desmolécules sanguines, on utilise des cartouches qui obligent le fluxsanguin à frôler et côtoyer des surfaces de résines glycosyléesqui «accrochent» les exosomes.
Cetype de filtration très sélective a été introduit avec destraitements du Sida: on arrive ainsi à capter une grandequantité de particules virales qui ont également un effetimmunodépresseur. Selon le même procédé, on peut débarrasser lesang de sa masse d’exosomes d’un facteur mille!
On peut jouer sur les molécules incluses dans les filtres de résines pour capter spécifiquement tel ou tel type d’exosomes. N’allons pas trop vite: si le principe est acquis, il n’est pas encore validé.
Pourautant, cette purification présente un autre avantage théorique:il permet de disposer de matériel antigénique (le contenu desexosomes) qu’on peut exploiter en laboratoire pour sensibiliser deslymphocytes tueurs aux protéines tumorales, puis à les réinjecterau malade, lui-même alors débarrassé des exosomes, donc en étatde se défendre …
Les transferts et les actions des ARN
Lescellules en activité présentent une production permanente d’ARNde tous ordres, ARN messagers, ARN ribosomiaux, ARN de transfert,microARN de régulation, dont le rôle métabolique est très limitédans le temps.
Ilexiste un système rémanent de récupération de toutes cesmolécules non seulement inutiles, mais qui risquent d’interférergravement avec l’activité cellulaire.
CesARN sont donc reconnus, collectés, et rassemblés dans desvésicules. La plupart seront digérés sur place pour en recyclerles éléments constitutifs.
Maislorsque la machine s’emballe (cellules grosses productrices deprotéines, cellules infectées par des virus), la charge en ARNdépasse largement la capacité cellulaire de recyclage, et lastratégie de la cellule va s’inverser: il s’agit alors dese débarrasser de ces ARN, et d’alerter les cellules voisines dudésastre, afin qu’elles interviennent pour soulager l’organisme.
Les exosomes remplis d’ARN auront dès lors deux rôles:
- un rôle de transfert d’ARN, qui permet à des cellules voisines de prendre le relais pour produire les mêmes substances que la cellule émettrice d’exosomes. Ainsi, si l’on place des exosomes de mastocytes de souris dans une culture de mastocytes humains, on voit ces cellules humaines exprimer des protéines de souris codées par les ARN importés via les exosomes. De même, des exosomes de cellules cancéreuses (glioblastomes) mis en contact avec des cellules endothéliales saines, entrainent la production de EGFR (endothélial growth factor receptor), et provoquent une prolifération dangereuse de ces cellules. Ce qui nous fait dire que la prétendue sécurité des OGM qui ne pourraient pas disséminer les gènes introduits est une vaste fumisterie qui ne peut convaincre que des incompétents.
- Un rôle de «pro-cytokine» qui peut avoir un impact énorme sur le plan immunitaire. Revenons au processus d’invasion virale d’une cellule:
Lesparticules virales comportent généralement le génome viral (ADN,ou, dans notre cas le plus général, de l’ARN), ainsi que desprotéines structurales de reconnaissance et de mobilité.
Lorsquela cellule met au service du virus toute sa machinerie enzymatique,ainsi que sa réserve d’acides aminés et de nucléotides, elleproduit en très grande quantité des particules virales complètes(ARN + protéines structurales), le tout à recouvrir d’une couchemembranaire «empruntée» lors de l’évasioncellulaire.
Maiselle produit également, et dans des proportions considérables, desparticules virales incomplètes qui diffèrent des précédentes parleur composition de protéines d’accompagnement, ou par la qualitédu génome viral encapsulé. Ces génomes tronqués, générés àla suite d’erreurs de transcription de la polymérase virale, oupar digestion nucléidique partielle, sont encapsidés dans desvésicules apparentées aux exosomes et expédiés dans l’espaceextra-cellulaire dans des proportions de 1000 exosomes pour un virusvalide!
Uneperte nette de mille pour un, dans un contexte d’économie (pour nepas dire de radinisme) cellulaire, ce n’est pas concevable … Cesexosomes ont forcément une fonction qui nous échappe…
Entous cas, qui n’a pas échappé à Sonia Assil, Elodie Décembre etMarlène Dreux (Inserm U758), qui ont étudié le cheminement desexosomes à ARN vers les cellules dendritiques, avec leursconséquences immunitaires.
Lescellules dendritiques sont des cellules immunitaires produites par lamoelle osseuse sons forme de monocytes circulants, qui vonts’installer dans toutes les interfaces où l’organisme doitcontrôler ce qui circule ou tente de pénétrer: antigènesaériens ou alimentaires, bactéries, cellules mobiles et anticorpsde toutes provenances …
Aufil de leurs rencontres, ces cellules dendritiques sont capables deproduire des quantités importantes de cytokines antivirales, enparticulier les interférons de type1, interférons alpha et béta,médiateurs de la réponse immunitaire innée. Cette réponse aux interférons passe par le blocage de la propagation virale en paralysant ses composants de structure, ou bien par la destruction des cellules infectées par les lymphocytes tueurs («killers») qui les reconnaissent via leurs protéines de choc en surface.
Hé bien justement, les ARN apportés par les exosomes sont de puissants inducteurs d’interférons, et leur rôle est alors tout trouvé: ils sont là pour contrer le déséquilibre dû à l’infection virale, ils mettent en route une immunité qui va ralentir l’infection et débarrasser l’organisme des cellules malades.
Ceci est particulièrement d’actualité avec l’injection à des milliards d’individus de vaccins à ARN, qui justement vont introduire des masses d’ARN messagers dans divers tissus: quelle sera leur devenir, et dans les cellules, et dans leur environnement à travers l’action des exosomes …
Leschercheuses citées plus haut ont, lors d’une infection, bloqué laproduction d’endosomes (utilisation d’inhibiteurs tels que leGW4869 ou le spiroepoxide): la production d’interféronss’arrête net, alors que les virus complets continuent d’êtreproduits par les cellules malades. C’est la preuve que les viruscomplets et les ARN «ratés» ont des voies de sortiecellulaire différentes, et que les ARN nus s’échappentuniquement via des exosomes.
Ona donc une action opposée des virus qui cherchent à étendrel’infection à d’autres cellules, et les exosomes qui aucontraire, excitent les cellules immunitaires afin de contrer cetteprolifération.
Jusqu’àprésent, on pensait que la production d’interférons par lescellules dendritiques était induite par l’internalisation desvirus (par exemple, le virus de la grippe). Hé bien non, le virusjoue sa carte propre, mais il est est contrecarré par ses propresdéchets métaboliques, voilà qui est nouveau et bigrementintéressant.
Intéressantet très prometteur, car l’interféron a une action puissante,c’est très bien, mais surtout une action non spécifique:si un virus se développe et produit des exosomes, les interféronsélaborés auront une action globale sur toute cellule infectée outoute cellule cancéreuse.
Unexemple, déjà ancien: on a bien observé que les organismesdans lesquels on laisse se développer des parvovirus, se défendentétonnamment bien contre des tumeurs. Pourquoi? on ne savaitpas. La réponse la plus probable: les exosones.
Un autre exemple, celui d’une technique thérapeutique autrefois très prisée car efficace, mais mise au rencart parce que obscure dans sa compréhension. Cette technique consiste à prélever du sang veineux (10 ml chez les humains) et à le réinjecter dans des zones riches en cellules immunitaires (en sous cutané ou mieux, en intra dermique). Nous l’avions bien explicité dans les numéros (introuvables maintenant) 2 et 4 d’Effervesciences. A la lumière des travaux évoqués ci-dessus, les exosomes du sang réinjectés en zones immunologiquement favorables sont à eux seuls en mesure de contrer ’infection primordiale. Et c’est parfaitement valable pour toute virose. Avec en prime une action d’immunothérapie naturelle susceptible de débarrasser l’organisme des petites tumeurs naissantes, selon l les préconisations du Dr Gernez .
Cettenouvelle compréhension de l’immunité est trop récente pour avoirdes retombées cliniques immédiates. Mais elle nous montre despistes de thérapies «à la carte» pour chaque malade,avec pour bases moléculaires des éléments cellulaires issus desmalades eux-mêmes, et pour finalité de restructurer l’organismeet le mettre en état de se défendre, plutôt que de lui infligerdes remèdes toxiques et forcément délétères …
Jean-Yves Gauchet
A lire également: “ce qui me chipote avec les vaccins à ARN”
